对基于Aβ学说的阿尔茨海默病又一新药3期临床试验的思考 | 贾建平教授

阿尔茨海默病新药研发领域充满艰辛、失望和争议，而上月底公布的新药仑卡奈单抗（lecanemab）Clarity AD试验阳性结果，无疑为该领域打了一针强心剂。这项纳入近1800例早期阿尔茨海默病患者的国际多中心、双盲、3期试验达到主要终点和全部关键次要终点，其结果在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。

该研究按照1:1随机分组，仑卡奈单抗组患者18个月时认知和功能（CDR-SB量表评分）下降幅度比安慰剂组患者减小27%；阿尔茨海默病的重要生物标志物淀粉样蛋白负荷大幅降低，而安慰剂组则略有升高。这是目前阿尔茨海默病临床试验中取得的最佳结果（当然，不同临床试验之间的结果不能直接比较）。在安全性方面，该组26.4%的参与者出现输液相关反应，12.6%出现淀粉样蛋白相关影像学异常伴水肿或渗出。

仑卡奈单抗可以高亲和力特异结合并清除β淀粉样蛋白（Aβ）可溶性原纤维，而可溶性原纤维已被证明对神经元具有较高毒性。

英国痴呆研究所所长Bart De Strooper认为Clarity AD的成功证明了“阿尔茨海默病可以被治疗”，而美国康奈尔大学医学院神经病学兼职副教授Richard Isaacson称赞仑卡奈单抗掀开了阿尔茨海默病治疗“新篇章”，并表示“对于合适的患者，在合适的剂量和治疗时长下，并且注意监控副作用”，仑卡奈单抗是“可行”并且“重要”的治疗选择。他们都未参与Clarity AD试验。

然而，Clarity AD和仑卡奈单抗也面临质疑。首先，仑卡奈单抗在本试验中尽管使淀粉样蛋白下降，但干预组患者仍然出现认知功能退化，虽然其程度小于对照组。这提示未来可能需要把治疗期提前或者联合其他作用机理的药物治疗才可能显著改善认知功能。其次，仑卡奈单抗组和安慰剂组患者认知下降幅度差异是否具有临床意义？作者在NEJM论文中提示具有临床意义的CDR-SB最小差异尚未确立。第三，仑卡奈单抗药带来的安全性风险是否超过其降低或延缓认知功能下降的获益。

《NEJM医学前沿》在此邀请长期从事阿尔茨海默病诊治和科研的首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心主任贾建平教授撰写述评，深入解读Clarity AD研究。阅读NEJM论文翻译，请访问《NEJM医学前沿》官网、APP或点击微信小程序图片。

对基于Aβ学说的阿尔茨海默病又一新药3期临床试验结果的思考

贾建平*，全美娜

首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心*

通讯作者

北京时间2022年11月30日，第15届阿尔茨海默病临床试验会议（CTAD）在美国旧金山召开。卫材和渤健公司联合开发的抗淀粉样蛋白β（Aβ）靶向治疗阿尔茨海默病（AD）药物仑卡奈单抗（lecanemab，BAN2401）达到全球3期临床试验（Clarity AD）的主要终点和关键次要终点，研究团队报告了Clarity AD的主要结果，并在《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表题为“Lecanemab in Early Alzheimer's Disease”的研究论文[1]。