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贾建平教授多年来从事AD的临床研究和致病机制探索，在AD临床诊断中寻找机制研究的突破点，选定家族性AD并通过长期积累建立了世界最大的AD家系队列，迄今已诊断400余个家族性AD。通过对家系的深度探索，阐明国人AD遗传规律。
团队共报道了占世界10%的中国人AD基因突变，发现了53个中国人致病基因突变，其中11个（PS1 K311R, APP M722K, APP V717I等）为国际首次报道。此外，在2个AD家系中发现了ZDHHC21 T209S和ZDHHC21 R226Q 两个突变，经功能验证发现可通过增加APP棕榈酰化修饰促进Aβ蛋白异常生成，这是首次发现的继APP、PSENs 之外的新致病基因，有望成为AD新干预靶点。基于这些突变，团队建立了11种具有自主知识产权的AD小鼠模型。其中一种动物模型是基于发现Aβ寡聚体自我复制机制：PSEN1 V97L突变能激活胞外星形胶质细胞，使BACE1和APOE过表达，导致脑内致病性寡聚体大量聚集，产生AD病理过程。除此之外，团队还发现ZDHHC21 T209S突变通过增强APP和FYN的棕榈酰化损害突触，加重Aβ病理，tau过度磷酸化和神经元丢失，导致小鼠认知功能障碍，从而导致AD。此外，ZDHHC21 R226Q，APOE -2/3/4 KI等9种动物模型的建立也深度揭示了AD发病的复杂性。这些基于国人AD遗传背景研发的动物模型，有望打破AD实验动物模型完全依赖进口的窘迫局面，解决了我国AD机制研究的“卡脖子”问题，为我国AD特色致病机制研究提供了契机，建设了创新药物研发的AD模型动物平台。
作者：聂淑雅 庞亚娜
编辑：陈美林 梁玉梅
来源：认知论坛公众号
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